A mohácsi csata után a kétfelé szakadt, önmagával meghasonlott nemzet könnyű zsákmánya lett az előtörő török hatalomnak. A nemzeti párt és a német párt küzdelmei során az ország irányítása hatalmas vagyonú főurak kezébe került. A Tiszavidék leghatalmasabb ura: Perényi Péter a Drágffyakkal, Bajomiakkal és Báthoryakkal Szapolyai Jánost ültette Magyarország királyi székébe. János király 1528-ban Budát visszaszerezte, ettől kezdve haláláig vármegyénk az ő uralma alatt állott. A pártvillongások, hatalmaskodások ekkor szinte napirenden voltak. Megszünt a közbiztonság. Siralmas volt a Szoliman visszavonuló hadaitól agyonsanyargatott köznép állapota is.

A birtokviszonyok estek át a legnagyobb változáson: a királyok hatalmi körének váltakozásával, a nemzeti és a német párt felülkerekedéseivel párhuzamban változtak a birtokviszonyok is. Báthory András kezdetben János király pártján állt, majd Ferdinánd híve lett s a tárnoki méltóság lett a jutalma. A magvaszakadt Kompolti-család hatalmas birtokai ekkor már a Guthi-Országhok kezén voltak, akik a nemzeti párt törekvéseivel rokonszenveztek. Ezért I. Ferdinánd 1529-ben birtokaik nagyrészét konfiskálta, de meghódolásuk után visszaadta nekik elkobzott javaikat. Később a kiskorú Országh gyermekek gyámja: Losonczi István (Országh László özvegye Pekri Anna férje) az egész örökséget erőszakkal megszerezte. A Losoncziak Ferdinánd pártján álltak, ezért 1527-ben János király javaikat elkobozta és Abádot, Tomajt, Bánhalmát párthívének: Kenderesi Balázsnak adományozta. A Losoncziak később bőséges kárpótlással visszakapták birtokaikat. A Pálóczy-család kihaltával a törvényes örökösök elől a hatalmas Perényi Péter szerezte meg a javakat, Iván és Szentmiklós pedig az egri püspökség birtokába jutott. 1530-ban Ferdinánd Szolnokot, amely előzően Pálóczy-birtok volt, Choron Andrásnak adományozta. János király ezt a donációt megsemmisítette és a népes mezővárost Körével, Csásszal együtt a Werbőczy-családnak adta.

János király halála után még szomorúbbra fordult az ország állapota. Mikor 1541-ben Buda török kézre került, a tiszai és felvidéki megyék Miskolcon gyűlést tartottak és az önvédelemről tanácskoztak. Szolnokmegye ekkor Heves vármegye tiszántúli részeivel együtt Martinuzzi kezén volt. 1549-ben, Eger visszavétele után, gróf Salm Miklós a minden védelem nélkül hagyott Szolnokot megszállta. Szolnok várát és a Martinuzzitól átengedett Szolnokmegyét ekkor Hevesmegyéhez csatolták, a terület adói is Eger várához folytak be. Hatvan és Nógrád várak eleste után a magyar védelem súlypontja a Tisza-vonalra esett. Ezért elhatározták, hogy. az Alföld legfontosabb stratégiai pontján fekvő régi szolnoki földvár helyén egy megfelelő erődítményt létesítenek. A hatalmas erődítési munkálatokkal gyorsan el is készültek.

Az új védelmi rendszer központja Eger vára lett, melynek várnagyi tisztjével Dobó Istvánt .bízták meg. Az ő feladata volt Eger felszerelése és megerősítése is. A védelem költségeit elsősorban is az egri püspökség javaiból és jövedelmeiből fedezték. Dobó várnagyságának első éveiben több dikális összeírást tartottak vármegyénk területén, így 1550-ben, 1551-ben; 1552-ben urbarialis összeírás volt.

1552-ben kitört a várháború, Achmed pasa Temesvár ellen vonult, Ali pasa pedig Drégely várát vette ostrom alá. Ez a két sereg Szolnok alatt egyesült, majd körülvették az új várat. Az idegen őrség gyáván megszökött, Szolnok és vára kardcsapás nélkül a török kezére jutott. Szolnok elestével megpecsételődött a Középtiszamellék sorsa. Észak felé Eger vára még egy félszázadon át megállította a török terjeszkedését, de vármegyénk rövidesen hódoltsági terület lett, török és magyar fennhatóság alatt állott. 1554-ben a török Balaszentmiklóst is elfoglalta és ott egy kisebb erődöt létesített.

A XVI. sz. közepén vármegyénk népe már egészen behódolt a töröknek s a budai, szolnoki és hatvani váraknak adózott. Közvetlen török uralom alatt azonban ekkor még csak Szolnok és Balaszentmiklós álltak.

A török a szolnoki várban kezdettől fogva erős őrséget tartott s hidat épített a vár alatt a Tiszán. Az 1562. évben kötött béke után alig változtak a viszonyok, a kisebb csatározások szinte állandósultak, és a török szívósán terjeszkedett. A hetvenes években a Jászság és Jászberény már a töröké. Hogy Jászberény mikor került török kézre, bizonyosan megállapítani nem tudjuk. A foglalás évét valószínűleg 1565-re kell tennünk, ugyanis a berényi Szentferencrend évkönyvében ekkor olvassuk az utolsó hódoltságkorabeli zárdafőnök, Egeres László nevét. A török kincstári defterekből kitűnik, hogy a palánkkal megerősített Jászberény magánkincstári birtok volt, a többi jász községet pedig a török lovastisztek kapták hűbérbirtokul.

Ilyen viszonyok közt az 1567 : III. t. c. elrendelte a két hódoltsági megye: Külső-Szolnok és Heves egyesítését. Minthogy - úgymond - a török által elfoglalt Külső-Szolnokmegyének sem alispánja, sem szolgabírái nincsenek, ezért úgy határoztatott, hogy ezentúl Külső-Szolnok vármegyének Heves vármegye szolgáltasson igazságot. Ezt a törvényt többek közt Radeczi István egri püspök, az egyesített Heves-Külső-Szolnok vármegye első örökös főispánja is aláírta. A két vármegye kapcsolata ettől kezdve több mint három évszázadon át fennállott.

A községek alig bírták elviselni a két oldalról reájuk háramló terheket. Sok panasz után végre 1579-ben bizottságot küldtek ki az Eger vára tartozékéinak összeírására, 1588-ban Heves-Külső-Szolnok vármegye főispánja és Eger várnagya Rákóczi Zsigmond lett. Az ő számadókönyvei szerint 1590-ben Heves-Külső-Szolnok vármegye területén 108 tizedfizető község volt.

Az állandó portyázások és kisebb csatározások 1594-ben háborúhoz vezettek. A 15 éves háború magyar részről kedvező kilátások kíséretében indult meg. Mindjárt a hadjárat kezdetén a magyar sereg visszafoglalta Jászberényt. A visszavonuló török úgy a várost, mint a palánkot és az erőddé átalakított zárdát felgyujtotta. 1595-ben Balaszenmiklós török őrsége Miksa főherceg seregének közeledésekor a várat és a helységet felgyujtva elmenekült. A főherceg a török erődítményt leromboltatta, Szolnok várát pedig ostromzárral vette körül, de az őszi esőzések miatt az ostrom abbamarad.

Egervár eleste (1596) és a szerencsétlen kimenetelű mezőkeresztesi csata a hadjárat elején elért szép eredményeket mind megsemmisítették. Eger elvesztése után a Középtiszamellék védtelen maradt: Még tíz évig folyt a harc. Úgy a törökök és tatárok, mint a végbeliek sokat pusztították a vidéket, sanyargatták a népet. Az állandó pusztítások elől a jászok Fülekre és Szerencsre, a nagykunok pedig Bajomba költözködtek. A kunok és a jászok ezekben a zűrzavaros időkben minden támasz nélkül maradtak; 1562 óta a nádori szék sem volt betöltve s így nem volt oltalmazójuk. 1604-ben az események Bocskai fellépésével új irányba terelődtek. Valószínű, hogy a protestáns kunok közül sokan harcoltak a fejedelem zászlói alatt.

Jóllehet Heves-Külső-Szolnok vármegye területe török iga alatt sínylődött, a megye törvényhatósága nem szűnt ma működni. A magyarság mindig a törvényhatóságot tartotta egyedüli jogos és törvényes hatóságának. A megyei tisztikar a Felvidéken tartotta gyűléseit. 1613 után az egyesített vármegyék közgyűléseinek székhelye Fülek vára. Az adót és a tizedet rendesen beszedték a szepesi kamara kezelésében. A kettős vármegye 1614-ben új pecsétet kapott. Felirata a következő: Sigillum comitatus Heves-Szolnok.

Bocskai nemzeti felkelésében a kettősvármegye is kivette a részét. 1605-ben a fejedelem részére szedték be az adót és a tizedet. A bécsi béke a tiszántúli részeket Bocskai kezében hagyta, 1606-ban az egész vármegye Bocskainak adózott. A fejedelem 1606-ban bekövetkezett halála után a kettősmegye visszakerült a magyar király uralma alá. Az egri káptalan tizedjövedelmét ekkor Ónodvár szükségleteinek fedezésére rendelték.

1619-ben az alkotmányosság és a vallásszabadság védelmére Bethlen Gábor fogott fegyvert s a Felvidékkel együtt rövidesen vármegyénk területe is a kezébe került. A nikolsburgi béke szerint Ferdinánd uralma a Tiszáig terjed, így Heves-Külső-Szolnokmegye tiszántúli része Bethlent uralta. A béke nem maradt tartós. 1627-ben Ferdinánd és Bethlen Gábor közt új megállapodás jött létre, mely szerint Heves-Külső-Szolnokmegye tiszántúli részét Bethlen bérletként birtokolja s azért évi 2000 tallért fizet. A bérleti viszony 1637-ben bomlott fel, ekkor a külsö-szolnoki és kishevesi részek visszakerültek a magyar királysághoz. A gazdasági és népességi viszonyok, amint ezt a dikális összeírásokból megállapíthatjuk, lassan javulásnak indultak. A nép kezdett visszaköltözködni. A kettősmegye tiszántúli járásában ekkor 33 község fizetett adót. 1647-ben Borsod- és Csongrád vármegyéket Heves-Külső-Szolnokhoz kapcsolták, de ez a kapcsolat csak igen rövid ideig, mindössze egy évig tartott.

1675-ben összeírták a vármegye telkeit. A tiszántúli részen ekkor összesen 35 porta volt.

Thököly 1682-ben bevette Fülek várát s nemsokára Heves-Külső-Szolnok vármegye is behódolt a kuruc fejedelemnek. Losonci közgyűlésén a megye elhatározta, hogy közgyűléseit ezután váltakozva Gácson, Losoncon és Rimaszombaton tartja. Bécs felmentése után vármegyénk elfordult a kuruc mozgalomtól s minden erejével a felszabadító hadjárat sikerét igyekezett előmozdítani.

A kuruc mozgalom összeomlása után hazánk földje hamarosan felszabadult a másfélszázados török iga alól. Szolnok várát 1685-ben Mercy tábornok vette vissza a töröktől. A szolnoki bég felgyujtotta a várat és a helyőrséggel a Tiszántúlra menekült. Szolnok megszállása után Mercy elfoglalta Törökszentmiklóst is és így a kishevesi részeken a török közvetlen uralma véget ért.

Ezalatt a török és a szövetséges hadak fel és alá vonultak az országban; a hódoltságbeli népre olyan súlyos terhek zúdultak, hogy valósággal koldusbotra jutott. A török után a német sarcolta a lakosságot s a tömérdek megpróbáltatást a krimi tatárok pusztításai tetézték be. 1683-ban az Erdély felől Bécs alá nyomuló tatársereg elhamvasztotta a helységeket; kardélre hányta a védtelen lakosságot. A Nagykunság elpusztult és elnéptelenedett. Több mint húsz virágzó község megsemmisült, a nép földönfutóvá lett. A viszonyokat mi sem jellemezheti jobban az 1686. évi dikális összeírás adatainál: a külsőszolnoki területen ekkor már csak mindössze 28 portát írtak össze.

1687-ben Eger török őrsége kapitulált; nemsokára Nagyvárad és Gyula bástyáiról is aláhanyatlott a félholdas lobogó. Ezzel vármegyénk földje és népe felszabadult a török uralom alól.